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I risultati finali dello studio registrativo di fase 2 ELM-2 hanno mostrato che il trattamento con Odronextamab, un anticorpo bispecifico CD20×CD3, è in grado di produrre risposte durature, con un profilo di sicurezza generalmente gestibile, nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante / refrattario.

Nei 127 pazienti trattati con Odronextamab con un follow-up mediano di 29,9 mesi ( intervallo: 20,4-32,6 ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è risultato pari al 52% e il tasso di risposta completa del 31,5%.
La durata della risposta ( DoR ) mediana è stata di 10,2 mesi ( IC 95% 5,0-17,9 ), con tassi di DoR a 12 mesi del 48,1% ( IC 95% 35,1%-59,9% ) e a 24 mesi del 36,9% ( IC 95% IC 24,2%-49,6% ), mentre la mediana della durata della risposta completa è stata di 17,9 mesi ( IC 95%, 10,2-non valutabile, NE ), con tassi di durata della risposta completa a 12 mesi del 61,5% ( IC 95% 44,4%-74,8% ) e a 24 mesi del 47,2% ( IC 95%, 29,7%-62,9% ).

Odronextamab è un anticorpo bispecifico in grado di legarsi all’antigene CD20 espresso sulle cellule B cancerose e a CD3 espresso sulle cellule T, che vengono così dirette verso le cellule neoplastiche, che vengono eliminate attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.

ELM-2 è uno studio multicentrico multicoorte, in aperto, disegnato per valutare Odronextamab in monoterapia nei pazienti con linfoma non-Hodgkin, tra cui pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato / refrattario.
L’analisi finale dei risultati è stata effettuata quando tutti i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B erano stati seguiti per almeno 36 settimane.

Odronextamab è stato somministrato per via endovenosa in cicli di 21 giorni. Nel primo ciclo di trattamento, al fine di mitigare il rischio di sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) i partecipanti sono stati sottoposti a una profilassi con steroidi e trattati con dosi crescenti di Odronextamab: 0,7, 4 e poi 20 mg; nei tre cicli successivi sono stati trattati con Odronextamab 160 mg nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo; infine, dal quinto ciclo in poi Odronextamab è stato somministrato come terapia di mantenimento alla dose di 320 mg ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non-accettabile.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva valutato da un Comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari includevano il tasso ORR valutato dagli sperimentatori, il tasso di risposta completa ( CR ), la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità, nonché gli esiti riferiti dai pazienti.

I pazienti potevano essere arruolati se presentavno linfoma diffuso a grandi cellule B secondo la classificazione OMS 2016, con un punteggio del performance status ECOG pari a 0 o 1 e se avevano una malattia recidivata o refrattaria dopo due o più precedenti linee terapeutiche, comprendenti un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante.

Al basale, l’età mediana dei 127 pazienti presi in esame era di 67 anni ( intervallo: 24-88 ) e il 23,6% aveva almeno 75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile ( 59,8% ), aveva una malattia in stadio da III a IV secondo la classificazione di Ann Arbor ( 81,1% ) e aveva un performance status ECOG pari a 1 ( 67,7% ).
In totale, il 48% dei pazienti era bianco e il 41,7% asiatico, mentre del 10,2% non era nota la razza.
I partecipanti avevano una mediana di due precedenti linee di terapia ( intervallo: 2-8 ) e il 55,1% era risultato refrattario già alla prima linea di terapia, l’86,6% era risultato refrattario all’ultima linea, il 78% era risultato refrattario all’anticorpo anti-CD20 in qualsiasi linea di terapia e il 64,6% doppiamente refrattario all’agente alchilante e all’anticorpo anti-CD20 in qualsiasi linea.

Dopo un follow-up mediano di 32,8 mesi ( intervallo: 15,0-42,8 ), il numero mediano di cicli completati dai pazienti è risultato pari a 7 ( intervallo: 0,3-82,1 ), il 91,3% dei pazienti ha completato il primo ciclo 1 e il 63% ne ha completati almeno quattro.

La mediana di sopravvivenza libera da progressione è risultata di 4,4 mesi ( IC 95% 3,6-5,9 ), con tassi di sopravvivenza PFS a 12 mesi del 29,6% ( IC 95% 21,5%-38,2% ) e a 24 mesi del 21,2% ( IC 95%, 13,7%-29,7% ).

Quando è stata valutata la sopravvivenza libera da progressione in base alla migliore risposta obiettiva, è stata osservata una mediana migliorata di oltre tre volte, nei pazienti che avevano ottenuto una risposta completa.
In questo sottogruppo ( 40 pazienti ) la sopravvivenza mediana senza progressione è risultata di 20,4 mesi ( IC 95% 12,7-NE ), contro 5,8 mesi ( IC 95%, 4,4-7,8 ) tra i 26 pazienti in cui si era raggiunta una risposta parziale.
I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 12 e a 24 mesi sono risultati rispettivamente del 67,2% ( IC 95%, 50,3%-79,5% ) e del 47,5% ( IC 95%, 29,9%-63,1% ) nei pazienti con risposta completa, contro rispettivamente il 25,2% ( IC 95% 9,5%-44,7% ) e il 18,9% ( IC 95% 5,4%-38,6% ) in quelli con risposta parziale.

La mediana di sopravvivenza globale nell’intera coorte è risultata di 9,2 mesi ( IC 95% 6,5-12,7 ), con tassi di sopravvivenza OS a 12 mesi del 42,9% ( IC 95%, 33,7%-51,8% ) e a 24 mesi del 31,6% ( IC 95%, 22,4%-41,4% ).

Riguardo ai punteggi degli esiti riferiti dai pazienti ( PRO ), è stato osservato un mantenimento o un miglioramento rispetto ai valori basali fino alla settimana 42, incluso il punteggio relativo al dolore del questionario EORTC QLQ-C30 ( variazione dal basale alla settimana 42: -4,39; IC 95% da -7,92 a -0,85 ) e il punteggio relativo al funzionamento emotivo dello stesso questionario ( variazione dal basale alla settimana 42: 6,06; IC 95% 3,30-8,83 ).

Le analisi effettuate dopo il giorno 15 del quarto ciclo hanno evidenziato nei pazienti in cui non era rilevabile DNA tumorale circolante ( ctDNA ) una riduzione del rischio di progressione della malattia del 73% ( HR 0,27; IC 95% 0,12-0,61 ) rispetto a quelli in cui il ctDNA era ancora rilevabile.

Il profilo di sicurezza e di tollerabilità di Odronextamab è risultato coerente con quello emerso dalla precedente analisi e complessivamente gestibile.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nell’87,4% dei pazienti, mentre il 53,5% ha manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o superiore.
Gli eventi avversi associati al trattamento di qualsiasi grado più comuni sono stati: sindrome da rilascio di citochina ( CRS ) ( 55,1% ), piressia ( 22,8% ), neutropenia ( 20,5% ), anemia ( 16,5% ), diarrea ( 22,0% ) e reazioni all’infusione ( 16,5% ).

I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento sono stati il 9,4%, mentre nel 3,9% gli eventi avversi correlati al trattamento hanno causato il decesso del paziente.

Gli episodi di sindrome da rilascio di citochine sono stati quasi tutti di basso grado ( grado 1 nel 40%, grado 2 nell’11,7% e grado 3 solo nell’1,7%; nessun caso di grado 4 ) e generalmente si sono manifestati limitatamente al primo ciclo di trattamento con Odronextamab.
Il tempo mediano di insorgenza della sindrome da rilascio di citochine è stato di 18 ore e la durata mediana dell’evento avverso è stata di 2 giorni ( intervallo: 1,0-7,0 ).
La sindrome da rilascio di citochine è stata gestita in 13 pazienti ( 21,7% ) con steroidi sistemici e in 15 pazienti ( 25% ) con Tocilizumab.

Non è stata segnalata alcuna tossicità neurologica ( ICANS, sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie ).

Le più comuni infezioni sono state: COVID-19 ( 16,5% ), polmonite ( 14,2% ), infezioni del tratto respiratorio superiore ( 8,7% ), infezioni del tratto urinario ( 8,7% ) e polmonite da Pneumocytis jirovecii ( 6,3% ). Il 4,7% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa dell'insorgenza di infezioni. ( Xagena2023 )

Source: 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 [ Blood ( 2023 );142(1):436 ]

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